Jedną z najczęściej występujących chorób mitochondrialnych jest Zespół Leigha. Objawy, które dziś wiązane są z tym schorzeniem po raz pierwszy opisał neurolog Dennis Leigh w 1951 r. w pracy „Podostra martwicza encefalomielopatia u noworodka” (J. Neurolog. Neurosurg. Psychiatry 1951,14, 216). Opisuje w niej przypadek 6 miesięcznego dziecka, które do rozwijało się prawidłowo, do czasu jego hospitalizacji. Noworodek ten trafił w do szpitala w tym samym czasie, kiedy jego siostra przechodziła infekcje układu oddechowego. Powoli przestał płakać, ssać, stał się ospały a objawy te nasilały się do tego stopnia, że hospitalizacja okazała się być konieczna. Progresja choroby była bardzo szybka i w przeciągu kilku tygodni stracił wzrok, słuch i zaczął być napięty, spastyczny.  Ostatecznie noworodek zapadł w śpiączkę i niestety zmarł.

Doktor Dennis Leigh zainteresował się tym przypadkiem, ponieważ jak sam pisze w pierwszych słowach swojej publikacji: „Poniższy przypadek wydaje się być wyjątkowy, ponieważ w literaturze nie można znaleźć odniesień do podobnego stanu chorobowego”. Autopsja dziecka z nietypowymi objawami wykazała zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym i coś bardzo charakterystycznego: ogniskowe obustronnie symetryczne uszkodzenia podstawy przodomózgowia pnia mózgu rdzenia kręgowego. Pod mikroskopem widoczne były przerost naczyniowy oraz proliferację astrocytów w mikrogleju.

Podłoże choroby początkowo nie było znana, lecz w latrach 60 70  podczas wykonywanych autopsji zauważone zostały nieprawidłowości biochemicze takie jak: podwyższone stężenie kwasu mlekowego, niedobór oksydazy cytochromu c, nieprawidłową aktywność dehydrogenezy pirogronianu. Cechy te wskazywały, że jest to choroba neurometaboliczna. Pod koniec lat 80 zauważono, że czymś co zdecydowanie odróżnia Zespół Leigha od pozostałych chorób mitochondrialnych jest obraz widoczny w rezonansie magnetycznym, przedstawiający specyficzny obraz uszkodzeń.

Wczesne lata 90 przyniosły pierwsze odkrycia wiążące objawy chorobowe z  mutacje genetyczne (zarówno w DNA mitochondrialnym jak i jądrowym). Rozwój i dostępność badań genetycznych w znacznym stopniu ułatwiły prawidłowe rozpoznanie i diagnozę choroby. Do roku 2022 rozpoznano ponad 99 mutacji genetycznych powodujących szereg charakterystycznych objawów składających się na Zespół Leigha. Obecnie kwalifikowany jest jako choroba genetyczna, mająca olbrzymi wpływ na upośledzoną funkcjonalność mitochondriów w organizmie.