Podsumowanie dotychczasowych kierunków badań nad lekiem w Zespole Leigha.
Rozpoczynający się nowy rok 2026 to dobry moment, by podsumować postępy w badaniach nad lekami i terapiami skierowanymi przeciwko chorobom mitochondrialnym – schorzeniom wynikającym z mutacji genetycznych, prowadzących do zaburzeń funkcji mitochondriów. Główne wyzwania, napotykane przez badaczy w przypadku tych chorób, to duża różnorodność mutacji powodujących nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów, udział zarówno DNA jądrowego, jak i mitochondrialnego w mechanizmach komórkowych oraz trudności z dostarczeniem leku do wnętrza mitochondriów. Szczególnie trudne są choroby mitochondrialne o wielonarządowym przebiegu, gdzie terapia musi docierać do różnych tkanek. Szybsze efekty widać w przypadku chorób dotyczących jednego narządu, np. dziedzicznej neuropatii nerwu wzrokowego Lebera. Jakie więc obecnie dominują kierunki badań nad lekiem na Zespół Leigha?
Historia
W 1951 roku Denis Leigh opisał pierwszy przypadek choroby, nazwanej później Zespołem Leigha. Od tego czasu naukowcy próbują zrozumieć, co doprowadza organizm osoby chorej do objawów, które zaobserwował Leigh. W latach 60. i 70. odkryto, że problem powiązany jest z mitochondriami i dotyczy nieprawidłowej biochemii komórek. W 1981 roku udało się dokładnie zbadać DNA mitochondrialne, co pozwoliło lepiej zagłębić się w skomplikowaną maszynerię mitochondriów. Od 2010 roku, dzięki nowoczesnej metodzie badania genomu (WES), udało się przyspieszyć pracę nad terapią dla chorych na choroby mitochondrialne.
Początkowo lekarze starali się pomagać pacjentom, poprzez wsparcie metabolizmu komórkowego i pracy mitochondriów witaminami, minerałami, kofaktorami oraz innymi składniki. Taki zestaw suplementów nazwano „mito coctail”. Od końca lat 80. do 2010 roku był to jedyny sposób leczenia chorób mitochondrialnych, a jego skład na przestrzenie lat był często zmieniany.
W pewnym momencie zaczęto wiązać duże nadzieję w zastosowaniu antyoksydantów, czyli substancji chroniących komórki przed uszkodzeniem. Jednym z pierwszych preparatów, po którym spodziewano się pozytywnych wyników terapeutycznych był Idebenon.
Idebenon, nazwa handlowa Raxone, to substancja opracowana laboratoryjnie, podobna do koenzymu Q, który naturalnie występuje w organizmie człowieka, lecz charakteryzuje się mocniejszym działaniem. Przeprowadzano próby stosowania idebenonu w leczeniu zaburzeń mitochondrialnych, jednak nie wykazano jego skuteczności w żadnej z ogólnoustrojowych chorób, gdzie był testowany. Idebenon wykazywał lepsze działanie, tam, gdzie dysfunkcje mitochondriów ograniczały się tylko do jednego organu – w dziedziczneh neuropatii wzrokową Lebera (LHON), powodującej postępujący zanik wzroku. U pacjentów z LHON odnotowano zahamowanie dalszego pogarszania się wzroku. Na tej podstawie lek ten został zatwierdzony w Europie jako lek na LHON. Badacze przypuszczają, że pozytywny efekt idebenonu przy LHON, w przeciwieństwie do innych chorób mitochondrialnych, wynika z faktu, iż tylko 1% tej substancji jest w stanie przedostać się przez wątrobę do krwioobiegu i dotrzeć w ten sposób do wszytkich miejsc w organizmie.
W 2014 roku amerykańska firma opracowała lek o nazwie EPI-743, który później zmienił nazwę na PTC-743 (substancja czynna: vatiquinone). EPI-743 miał regulować główne szlaki energetyczne i stres oksydacyjny. Podobnie jak koenzym Q10 czy idebenon, EPI działa przeciwutleniająco, ale na poziomie komórkowym wykazuje jeszcze silniejsze działanie i lepszą absorpcję niż naturalny Q10. Lek ten zwiększa ilość energii produkowanej w mitochondriach podczas oddychania komórkowego, co powinno łagodzić objawy choroby, choć nie eliminuje defektu genetycznego. Producent przez około 10 lat prowadził badania kliniczne nad zastosowaniem EPI-743 w różnych chorobach mitochondrialnych, w tym w Zespole Leigha. Istnieją doniesienia anegdotyczne, świadczące o poprawie funkcjonowania pacjentów po zażyciu tej substancji, a wiele grup pacjentów uważa ją za istotny postęp w leczeniu chorób mitochondrialnych. U niektórych pacjentów zaobserwowano poprawę funkcji neurologicznych, zdolności motorycznych, wzroku i ogólnej jakości życia w trakcie przyjmowania EPI-743. Duża różnorodność przebiegu chorób mitochondrialnych i mutacji genetycznych sprawiła, że skuteczność EPI-743 w przypadku Zespołu Leigha, polegająca na ogólnej poprawie przebiegu choroby, była obserwowana u zbyt małej liczby osób, a korzyści z jego stosowania okazały się niewystarczające względem oczekiwań producenta. Chociaż badania nie potwierdzają skuteczności EPI-743 w leczeniu całej grupy klinicznej chorób mitochondrialnych, preparat wykazał efektywność w terapii napadów padaczkowych o podłożu mitochondrialnym, zwłaszcza wywołanych wysiłkiem fizycznym.
W 2023 roku prezes firmy farmaceutycznej produkującej EPI – 743/PTC – 743 wydał oświadczenie, w którym informuje o zaniechaniu dalszych badań nad możliwością leczenią Zespołu Leigha tą właśnie substancją:
„Jesteśmy niezmiernie wdzięczni pacjentom, ich rodzinom i naszym badaczom, którzy wzięli udział w tym ważnym badaniu” – powiedział w oświadczeniu Matthew Klein, dyrektor generalny PTC Therapeutics. „ Chociaż jesteśmy rozczarowani wynikami badania, mamy nadzieję, że wyciągnięte z niego wnioski mogą przynieść korzyści w opracowaniu innych terapii dla pacjentów z chorobami mitochondrialnymi, którzy wciąż nie mają zatwierdzonego leczenia tej niezwykle groźnej i śmiertelnej grupy chorób”.
zobacz więcej:
Evaluating the efficacy of vatiquinone in preclinical models of Leigh syndrome and GPX4 deficiency.
W jakich kierunkach rozwija się obecnie poszukiwanie leku na choroby mitochondrialne?
Obecnie opracowywane są zupełnie nowe metody terapeutyczne dla chorób mitochondrialnych. Są nimi:
LEKI TWORZONE W CELU TERAPII CHORÓB MITOCHONDRIALNYCH
Obecnie nie został jeszcze stworzony i zatwierdzony lek stosowany w terapii Zespołu Leigha. Warto jednak zwrócić uwagę na preparaty opracowane w celu wspomagania leczenia innych chorób mitochondrialnych oraz omówić mechanizmy ich działania i uzyskane korzyści dla pacjentów.
Elamipretide – nazwa handlowa Forzinity, to lek złożony z syntetycznego białka (trójpeptydu), który łączy się z kardiolipiną – ważnym składnikiem błony mitochondriów. Dzięki temu stabilizuje błonę mitochondriów, co prowadzi do większej produkcji energii (ATP) i mniejszej ilości szkodliwych wolnych rodników. Lek podaje się w codziennych zastrzykach.
Elamipretide był badany jako możliwe leczenie chorób mitochondrialnych, takich jak Zespół Bartha (objawiający się osłabieniem mięśni i problemami z sercem) oraz neuropatia Lebera (powodująca stopniową utratę wzroku). W badaniach nad leczeniem neuropatii Lebera lek nie poprawił widzenia, ale zatrzymał dalsze pogarszanie się wzroku. W Zespole Bartha zaobserwowano poprawę w pracy serca i mięśni oraz mniejsze zmęczenie pacjentów.
Obecnie lek nie jest jeszcze zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMA) a w Europie ma status leku sierocego. W USA w 2025 roku został dopuszczony przez(Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków FDA do leczenia Zespołu Bartha u osób ważących powyżej 30 kg. Trwają prace, by w przyszłości można było stosować go u dzieci. W przypadku leczenia neuropatii Lebera w USA lek także ma status leku sierocego. Planuje się, że w 2026 roku producent wystąpi o zgodę FDA na leczenie nim pacjentów z innymi mutacjami mitochondrialnymi, takimi jak mutacja POLG.
Omawelexolon – nazwa handlowa Skycarys, jest substancją należącą do przeciwutleniających modulatorów stanu zapalnego. Lek ten aktywuje w mitochondriach czynnik umożliwiających usuwanie wolnych rodników, ochronę przed stresem oksydacyjnym oraz regulację funkcji mitochondriów. W ten sposób działa antyoksydacyjnie i przeciwzapalnie hamując przedwczesną śmierć neuronów. Działa również stabilizująco na potencjał błony mitochondrialnej. Wynik badań klinicznych potwierdziły skuteczne i bezpieczne działanie omaweloksolonu oraz jego korzystny wpływ na poprawę funkcji neurologicznych i wiążący się z tym spowolniony postęp choroby. Największa poprawa dotyczyła koordynacji kończyn górnych, a następnie stabilności w pozycji pionowej.
Leki produkowany jest w postaci kapsułki i został zatwierdzony do użytku zarówno przez FDA i EMA w leczeniu ataksji Friedreicha od 16 roku życia.
zobacz więcej:
Current Progress in the Therapeutic Options for Mitochondrial Disorders
Advances in drug therapy for mitochondrial diseases
LEKI OFF-LABLE ZNAJDUJĄCE NOWE ZASTOSOWANIE W LECZENIU CHORÓB MITOCHONDRIALNYCH
Jest to grupa leków, które od dawna są zatwierdzone do użytku i stosowane są od wielu lat przez pacjentów w leczeniu różnych chorób. Są to np. leki stosowane w celu obniżenia cholesterolu we krwi, leki stosowane w leczeniu nadciśnienia płucnego czy leki z grupy immunosupresantów. Badacze zauważyli, że leki te mogłyby oprócz swojego pierwotnego przeznaczenia mieć również wpływ na mechnizm działania mitochondriów. Ze względu na długoletnie użytkowanie ich przez pacjentów, bardzo dobrze poznane zostały ich skutki uboczne czy optymalnie bezpieczne dawki zarówno u dzieci jak i dorosłych. Gdyby efekty ich działania okazały się skuteczne, proces dopuszczenia ich do leczenia pacjentów mitochondrialnych znacząco by się skrócił, ponieważ są to już substancje dopuszczone i przebadane.
Syldenafil jest jednym z leków, który na podstawie przebadania komórek macierzystych pacjentów mitochondrialnych wykazywał zbieżne ścieżki działania i potencjalnych korzyści dla pacjentów mitochondrialnych. W badaniach, w których podawano szczurom sildenafil zaobserwowano złagodzenie objawów neurologicznych i metabolicznych oraz wydłużenie życia modelów zwierzęcych.
Sześciu pacjentów chorujących na zespół Leigha otrzymało sildenafil w procedurze “compassionate use”/”akt miłosierdzia”. U pacjentów tych zauważano znaczną poprawę zdolności motorycznych, ogólnej jakości życia i lepszą odporność na ciężkie kryzysy metaboliczne (rzadsze potrzeby hospitalizacji). Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała sildenafilowi status leku sierocego w leczeniu zespołu Leigha, wspierając jego rozwój. Obecnie trwają przygotowania do wieloośrodkowe badanie kliniczne w stosowaniu leku sildenafil w przypadku chorych z Zespołem Leigha i mutacją MT-ATP6 w celu formalnej oceny jego skuteczności i bezpieczeństwa.
Ważna uwaga: badania nad tym lekiem nadal trwają; stosowanie sildenafilu w leczeniu zespołu Leigha ma charakter eksperymentalny i pacjenci nie powinni przyjmować go samodzielnie bez nadzoru lekarskiego.
zobacz więcej:
Bezafibrat to lek zarejestrowany do leczenia podwyższonego poziomu cholesterolu we krwi. Naukowcy zauważyli, że ma on wpływ na liczne szlaki metaboliczne i potencjalnie mógłby przynosić korzyści również pacjentom z chorobami mitochondrialnymi. Testy na modelach mysich wykazały wiele korzystnych zmian po zastosowaniu bezafibratu, w tym wydłużenie życia u myszy ze zmutowanym genem oraz złagodzenie objawów neurologicznych poprzez wywołanie okresowego spowolnienia metabolizmu. Lek zmniejszał symptomy neurodegeneracji i wykazywał możliwość leczenia encefalopatii mitochondrialnej dzięki zdolności przenikania przez barierę krew-mózg. Inne badania wskazują, że bezafibrat stosowany razem z miedzią znacznie poprawia funkcjonowanie oddechowe komórek przy mutacji genu SCO2, odpowiadającego za transport miedzi w organizmie. Jednak zarówno te, jak i pozostałe badania wykazały, że długotrwałe podawanie leku prowadziło u myszy do toksycznych skutków wątroby. Bezafibrat był podawany sześciu pacjentom z chorobami mitochondrialnymi, u których nie obserwowano działań niepożądanych, lecz także nie zaobserwowano wyraźnej poprawy, jaka wystąpiła u myszy. Prace nad lekiem trwają, ponieważ wykazuje on duży potencjał terapeutyczny. Ustalono jednak, że zakres dawki skutecznej, a jednocześnie nietoksycznej, jest bardzo wąski, dlatego należy zachować ostrożność podczas jej określania w ewentualnych przyszłych badaniach klinicznych.
zobacz więcej:
Rapamycyna (sirolimus) oraz Peksidartinib to leki immunosupresyjne. Rapamycyna jest szeroko stosowana w transplantologii jako środek zapobiegający odrzuceniu przeszczepu, a także znajduje zastosowanie w kardiologii i okulistyce. Od 2013 roku prowadzono badania nad stosowaniem tego leku w leczeniu Zespołu Leigha. Wykazano, że rapamycyna oddziałuje na kompleks białkowy mTOR, który odpowiada za przekazywanie sygnałów zewnętrznych do wnętrza komórki. Aktywacja tego kompleksu zatrzymywała postęp choroby u myszy. Naukowcy przez długi czas analizowali znaczenie białek mTOR w mechanizmach chorobowych oraz możliwości ich modyfikacji. Istotnym odkryciem było zidentyfikowanie enzymu odpowiedzialnego za korzystne efekty terapii. Jednocześnie stwierdzono, iż enzym ten występuje głównie w kontekście układu immunologicznego i proliferacji leukocytów (białych krwinek). Obserwacje sugerują, że Zespół Leigha może być jedyną chorobą mitochondrialną silnie regulowaną przez układ odpornościowy (choroba o potencjalnu podłożu immunologicznym).
W związku z tym podjęto decyzję o podaniu myszom leku Peksidartinib (handlowa nazwa Turalio), stosowanego u pacjentów onkologicznych w celu redukcji guza nowotworowego. Mechanizm działania Peksidartinibu w Zespole Leigha miałby polegać przede wszystkim na hamowaniu nadmiernej proliferacji leukocytów bezpośrednio w komórkach odpornościowych. Po 200 dniach terapii zaobserwowano całkowite ustąpienie charakterystycznej dla choroby obustronnej symetrycznej encefalopatii oraz zahamowanie procesu zapalnego w korze mózgowej. Obszary mózgu odpowiedzialne za regulację oddychania, zwykle uszkadzane i powodujące ciężkie bezdechy w przebiegu Zespołu Leigha, pozostały niezmienione po leczeniu. Zaobserwowano również wyższą tolerancję na wysiłek fizyczny, poprawę funkcji metabolicznych oraz zahamowanie neurodegeneracji. Niestety, przyjmowanie leku wiązało się z poważnym działaniem niepożądanym, jakim okzała się być jego wysoka toksyczność.Prowadziła ona do przedwczesnej śmierci leczonych myszy, pomimo braku objawów neurologicznych i metabolicznych. W związku z tym obecnie prowadzone są poszukiwania alternatywnych nośników o podobnym mechanizmie działania – immunosupresji – które wykazywałyby lepszy profil bezpieczeństwa.
zobacz więcej:
Immune-Mediated Disease Pathogenesis in Leigh Syndrome
Treatments for Mitochondrial Disease Progress, Problems, and Priorities
DZIAŁANIA WSPIERAJĄCE PRACĘ MITOCHONDRIÓW – SUPLEMENTY I DIETA
Pierszym i nadal podstawowym sposobem próby wpływania na polepszenie pracy mitochondriów jest wsparcie organizmu poprzez uzupełnianie witamin i kofaktorów. Wpływanie na metabolizm mitochondriów koncentruje się głównie na antyoksydantach, ochronie otoczki lipidowej komórki czy przywrócenie potencjału błonowego komórki (jego prawidłowe funcjonowanie jest niezbędne do wymiany substancji między wnętrzem i zewnętrzem komórki). Najczęściej stosowanymi substancjami w tym wypadku są: witaminy z grupy witaminy B, witamina E, koenzym Q10, flawonidy, polifenole i inne substancje.
W przypadku niektórych mutacji jak np. PDHA suplementacja tiaminą (B1) jest podstawową zalecaną formą terapii, tak samo jak w innych mutacjach biotyno-tiamino zależnych. Decyzję które witaminy i inne suplementy będą najkorzystniejsze dla konkretnej mutacji genetycznej najlepiej podejmować w porozumieniu z lekarzem.
Dieta ketogeniczna to metoda, która zmienia sposób pozyskiwania energii przez organizm – zamiast glukozy wykorzystywane są ciała ketonowe powstające podczas spalania tłuszczów. Jest szczególnie polecana osobom z mutacją PDHA oraz jako potencjalna forma leczenia padaczki lekoopornej. W przypadku innych mutacji dieta ketogeniczna rzadko spowalnia rozwój chorób metabolicznych, a niekiedy może nawet pogorszyć stan zdrowia pacjenta. Dlatego decyzję o rozpoczęciu diety ketogennej przy chorobach mitochondrialnych należy zawsze podejmować wspólnie z lekarzem i dietetykiem. Także nowe suplementy, nawet witaminy, warto wprowadzać stopniowo i pojedynczo. Mitochondria, zwłaszcza te uszkodzone, źle znoszą gwałtowne zmiany i mogą reagować stresem oksydacyjnym, jeśli adaptacja do nowej diety, suplementów a nawet nowego rytmu dnia przebiega zbyt szybko.
zobacz więcej:
Ketogenic diet for mitochondrial disease: a systematic review on efficacy and safety
HIPOKSJA
Tlen jest pierwiatkiem niezbędnym do życia. Mitochondria z w chorobach mitochondrialnych mają ograniczone umiejętnosci wykorzystanie tlenu na poziomie komórkowym, a organizm przystosował się do takiego funkcjonowania. Co się jednak dzieje z tym tlenem, którego zepsute mitochondria nie dadzą już rady dobrze wyjorzystać, czyli co z sytuacją kiedy podaż tlenu w codziennych warunkach jest dużo większa niż popyt. W chorobach mitochondrialnych nadmiar niewykorzystanego tlenu powoduje w tkankach zjawisko nadmiaru tlenu – hiperoksji, powodując toksyczności tlenowową w organizmie. Dlatego osoby z chorobami mitochondrialnymi zwykle nie będą radziły sobie w komorach tlenowych a dodatkowy tlen może nawet jeszcze bardziej zwiększyć pracę dla i tak już obciążonego organizmu.
Jednym ze sposobów na zagospodorowanie nadmiaru tlenu były i są antyoksydanty. Jednak badacze wypróbowali jeszcze jedną ciekawą opcje. Zaczeli podawać szczurom wziewnie przez maseczkę rozrzedzoną postać tlenu, sumulując sytuację w której do komórki wchodzi tylko tyle tlenu ile potrafi ona wykorzystać w chorobach mitochondrialnych. Zaobserwowano duża poprawę mechanizmów komórkowych, jednak kiedy szczury odłączane były od maseczek z rozrzedzonym tlenem wszytkie objawy chorobowe powracały. Badacze wyciągneli na tej podstawie wniosek że wprowadzenie komórek w stan niskiego dostarczania tlenu – hipoksji jest pomocne, ale stan ten musi być utrzymany nieprzerwanie. Oznacza to, że używanie rozrzedzonego tlenu przez człowieka przez maseczkę, lub spanie w namiocie hipoksyjnym i dostarcznie takiej wersji tlenu tylko w nocy nie przynosi rezultatów. Skuteczne jest przebywanie cały czas w warunkach hipoksji, a więc w wysokich górach powyzej 4300 m.np – Andy w Ameryce Środkowej czy Pamir w Azji Środkowej). W tych rejonach społeczności przystosowały się do niskiego ciśnienia i rzadkiego powietrza.
Badacze opracowali jednak działania, które potrafią symulować w organizmie hipoksje. Stworzyli w tym celu specjalną cząsteczkę molekuralną, którą nazwali Hypoxstat która wiąże/przykleja do siebie cząsteczki tlenu transportowane przez hemoglobinę w czerwonych krwinkach, powodując że bezpośrednio do wnętrza komórki z czerwonych krwinek wchodzi dużo mniejsza ilość tlenu. Cząsteczka ta została zamknięta w tabletce, którą pacjenci mogliby codziennie przyjmować, bez przerywanie stanu hipoksji w organizmie. Dla organizmu wprowadzonego w taki rodzaj hipoksji bazowy wynik, który będzie pokazyywał pulsyksomter to ok. 82-84% O2. W takim niedotlenieniu organizm będzie nie tylko pracował prawidłowo, ale badania pokazały, że myszy wprowadzaone w taki stan wykazywały również odwrócenie uszkodzeń, które wcześniej poczyniła choroba mitochondrialna.
zobacz więcej:
Low Oxygen Based Therapies for Mitochondrial Diseas
HypoxyStat, a small-molecule form of hypoxia therapy that increases oxygen-hemoglobin affinity
TRANSPLANTACJA MITOCHONDRIÓW
Transplantacja mitochondriów jest obiecującym kierunkiem badań, podjętym po zaobserwowaniu zdolności mitochondriów do przemieszczania się między sąsiadującymi komórkami. Zjawisko to występuje najczęściej w warunkach kryzysu metabolicznego, kiedy komórka z niedoborem mitochondriów sygnalizuje potrzebę „pożyczenia” ich od komórki sąsiedniej. Ze względu na znaczną liczbę mitochondriów obecnych w każdej komórce, przekazanie części z nich drugiej komórce jest możliwe, co pozwala uratować komórkę energetycznie, jednocześnie umożliwiając dawcy utrzymanie własnej równowagi metabolicznej.
W przypadku chorób mitochondrialnych tego typu wymiana jest praktycznie niemożliwa, ponieważ większość komórek funkcjonuje z minimalną ilością mitochondriów, która wystarcza do zachowania podstawowych procesów energetycznych. W odpowiedzi na tę trudność naukowcy rozważyli, czy transplantacja zdrowych mitochondriów do tkanek dotkniętych mutacjami mogłaby aktywować naturalny mechanizm wymiany i poprawić zasoby energetyczne komórek.
Eksperymenty przeprowadzone na myszach potwierdziły skuteczność tej metody: mechanizm transferu mitochondriów rzeczywiście zachodził, przyczyniając się do ratowania komórek z deficytem funkcjonalnych mitochondriów. Po przeszczepieniu zdrowych mitochondriów u myszy odnotowano poprawę koordynacji ruchowej, złagodzenie objawów neurologicznych oraz wydłużenie życia. Mimo że proces chorobowy nie został całkowicie zahamowany, jego progresja wyraźnie spowolniła. Transplantacje prowadzono poprzez podawanie mitochondriów izolowanych z tkanek, komórek lub płynów ustrojowych dawcy. Materiał biologiczny był specjalnie opracowywany, preparowany oraz mrożony, a techniki jego przechowywania nieustannie doskonalono w celu zachowania aktywności błony komórkowej i cząsteczek ATP. U szczurów taki materiał biologiczny podawano raz w tygodniu, co rodzi pytania o możliwość rzadziej powtarzanej procedury u ludzi, dostępność materiału w dłuższych terapiach oraz o potencjalne koszty finansowe.
zobacz więcej:
Mitochondria transfer-based therapies reduce the morbidity and mortality of Leigh Syndrome
TERAPIE GENOWE
Terapia genowa jest silnie rozwijającym się obszarem medycyny, dającym nadzieję na leczenie wielu rożnych chorób genetycznych. Polega ona na zamianie zmutowanego genu zdrowym genem lub usunięcie wadliwej mutacji lub modyfika
cje i naprawę zepsutych genów celem leczenia lub eliminacji choroby. Krótko mówiąc, gdybyśmy mieli zepsutą pralkę można ją albo wyrzucić i zastąpić nową, albo wezwać serwis, który naprawi to co było uszkodzone w pralce i będzie już dalej działać prawidłowo.
W przypadku chorób mitochondrialnych leczenie genowe mutacji jądrowych umożliwia zastosowanie standardowych metod inżynierii genetycznej znanych z innych schorzeń monogenowych, gdzie pojedyncza mutacja w jądrze komórkowym wywołuje chorobę. Najczęściej stosowaną strategią przy takich przypadkach jest dostarczenie zdrowego DNA do uszkodzonych komórek. Przeprowadzono już doświadczenia na różnych modelach zwierzęcych z chorobami mitochondrialnymi, które potwierdzają skuteczność tego podejścia. W ostatnich latach opracowano również kilka nowatorskich technik pozwalających na naprawę uszkodzonych genów.
Najpopularniejsze z nich to:
AAV (wirus adeno-asocjowany) to metoda polegająca na wstrzyknięciu pacjentowi specjalnie zmodyfikowanego wirusa. Wirus ten, zamiast wywoływać chorobę jak np. wirus grypy, przenosi do komórek zdrową wersję genu odpowiedzialnego za daną chorobę. W przeciwieństwie do naprawy lub usuwania zmutowanego DNA, AAV pełni rolę „suflera” w teatrze – przez cały czas posiada scenariusz (czyli zdrowy gen) i przekazuje zmutowanemu genowi instrukcje, jak powinien działać. W Polsce jedną z najlepiej znanych chorób, przy leczeniu której stosuje się tę metodę, jest SMA (rdzeniowy zanik mięśni). Dzięki adenowirusowi organizm otrzymuje „ściągę” działania prawidłowego genu. W przypadku terapii SMA podawany jest on jednorazowo, zazwyczaj we wczesnym dzieciństwie, poprzez zastrzyk do rdzenia kręgowego.
CRISPR to technika, która zdobyła Nagrodę Nobla w 2022 roku i jest często nazywana „molekularnymi nożyczkami”. Umożliwia edytowanie genów przez wycinanie zmutowanego genu oraz jego naprawę lub wymianę na prawidłową wersję. Podobnie jak podczas montażu filmu przeglądamy cały materiał klatka po klatce, by usunąć lub zastąpić nieodpowiednie fragmenty, tak i ta metoda precyzyjnie analizuje genom, rozpoznając elementy wymagające wycięcia i edycji. Funkcję „nożyczek” spełniają różne białka tnące we wskazanych miejscach. Jeśli naprawa genu okaże się niewystarczająca i konieczna jest wymiana na zdrowy, rolę nośnika — czyli swoistej koperty do przeniesienia informacji — pełni adenowirus. Często metody CRISPR i AAV stosowane są razem.
Metoda allotopowa – Choroby mitochondrialne wyróżniają się na tle innych chorób genetycznych tym, że nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów może wynikać zarówno z mutacji DNA znajdującego się w jądrze komórkowym (nDNA), jak i z mutacji w DNA mitochondrialnym (mtDNA). Badania wykazały, że oba rodzaje DNA komunikują się ze sobą i wymieniają informacje. To odkrycie umożliwiło opracowanie nowej metody terapii genowej zwanej metodą allotopową. Stosuje się ją w przypadkach uszkodzeń DNA mitochondrialnego – zamiast naprawiać gen bezpośrednio w mitochondrium, naukowcy umieszczają jego kopię w jądrze komórkowym. Tam powstaje prawidłowe białko, które jest następnie transportowane do mitochondrium. Dzięki temu gen funkcjonuje poprawnie w nietypowym miejscu (w jądrze), a dostarczone białko wspomaga działanie uszkodzonego DNA mitochondrialnego.
Przesunięcie heteroplazmii – Metoda dotyczy ta wyłącznie mutacji mitochondrialnego DNA. Mitochondria stanowią unikalne elementy komórki – pojedyncza komórka może zawierać setki, a nawet tysiące cząsteczek mitochondrialnych. Heteroplazmia to zjawisko polegające na różnicy pomiędzy liczbą zdrowych a zmutowanych mitochondriów w obrębie jednej komórki. Jeżeli odsetek mitochondriów zawierających zmutowane DNA mitochondrialne jest niski, komórka zachowuje pełną funkcjonalność. Problemy pojawiają się, gdy ilość zmutowanych mitochondriów przekracza 60% całej puli mitochondrialnej w danej komórce, co skutkuje utratą jej funkcji.
Opracowano technikę pozwalającą na zwiększenie udziału zdrowych mitochondriów kosztem zredukowania liczby zmutowanych organelli. Metoda ta wykorzystuje naturalny mechanizm kontroli stałej liczby mitochondriów przez komórkę – w przypadku utraty części mitochondriów, komórka inicjuje proces ich reprodukcji do poziomu bazowego. Naukowcy znaleźli sposób selektywnego niszczenia wyłącznie zmutowanych mitochondriów, pozostawiając zdrowe, które stanowią wzorzec dla odbudowy populacji do wymaganej liczby.
W sytuacji, gdy znana jest konkretna mutacja uszkadzająca mtDNA, możliwe jest zaprojektowanie specyficznych nukleaz, które rozpoznają i eliminują wadliwe fragmenty genomu mitochondrialnego. Do tego celu stosuje się białka określane jako „palce cynkowe” (ZNF – zinc finger nucleases) lub białka innego rodzaju zwane TALEN (Transcription Activator-Like Effector Nuclease). Obecność rozciętego DNA mitochondrialnego stanowi dla komórki sygnał do degradacji uszkodzonego materiału genetycznego, po czym następuje zastąpienie go nową, prawidłową wersją. Nad udoskonalaniem tej metody intensywnie pracują zespoły badawcze na całym świecie, doceniając jej potencjał terapeutyczny.
zobacz więcej:
Developing Gene Therapies for Mitochondrial Diseases
Genetic treatment of mito – How close are we?
Current advances in gene therapy of mitochondrial diseases
Niszczyciele zmutowanych genów w mitochondriach
Modulating Mitochondrial DNA Heteroplasmy with Mitochondrially Targeted Endonucleases
Podsumowanie
Ostatnie lata przyniosły zwiększone zainteresowanie badaczy pracami nad zrozumieniem mechanizmu działania mitochondriów oraz opracowywania metod terapeutycznych w przypadku chorób mitochondrialnych. Wsparcie metabolizmu poprzez uzupełnienie witamin, minerałów oraz wsparcie pracy mitochondriów poprzez kofaktory oraz antyoksydanty było przez długi czas jedyną opcją dla pacjentów z chorobami mitochondrialnym. Mimo tego, że pojawiąja się nowe metody ta nadal pozostaje jednym ze sposobów wspierania organizmu w walce z zmutowanymi genami.
W kontekście leków opracowywanych stricte pod kątem chorób mitochondrialnych, żaden nie został dotąd stworzony ani przetestowany z myślą o pacjentach z zespołem Leigha. Elamipretide, dostępny w formie iniekcji peptydowych, wykazuje działanie skierowane na kardiolipinę – kluczowy komponent błony komórkowej. Lek ten został opracowany i zarejestrowany do terapii schorzeń wynikających z deficytu kardiolipiny. Naukowcy mają nadzieję, iż przyszłe badania kliniczne wykażą skuteczność tego preparatu również w innych jednostkach chorobowych związanych z dysfunkcją mitochondriów. Aktualnie trwają starania o dopuszczenie go do leczenia zespołu Lebera, którego konsekwencją jest postępująca utrata wzroku; planowana droga podania obejmuje wstrzyknięcie bezpośrednio do gałki ocznej. Innym przykładem jest omaweloksolon, lek o właściwościach antyoksydacyjnych, zatwierdzony do leczenia ataksji Friedreicha zarówno w Europie, jak i Stanach Zjednoczonych. Istnieje uzasadniona nadzieja, że pozytywne rezultaty uzyskane w tej grupie pacjentów umożliwią rozszerzenie wskazań leku na inne choroby mitochondrialne.
W przypadku zespołu Leigha szczególne znaczenie mają leki stosowane off-label, wcześniej zarejestrowane do terapii innych schorzeń. Przedmiotem badań są między innymi bezafibrat, syldenafil oraz leki immunosupresyjne, oceniane pod kątem skuteczności w leczeniu zespołu Leigha. W odniesieniu do bezafibratu badania prowadzone są głównie na modelach zwierzęcych, przede wszystkim ze względu na wykazaną toksyczność przy długotrwałym stosowaniu. Trwają analizy możliwości modyfikacji dawkowania lub zmiany sposobu działania tego leku. Ze względów bezpieczeństwa zaniechano prac nad peksidartynibem. Kontynuowane są jednak badania nad innymi immunosupresantami oddziałującymi poprzez szlak białek mTOR, które wstępnie wykazały potencjał do całkowitego odwrócenia objawów choroby. Poszukiwane są nowe substancje o podobnym mechanizmie działania, ale o korzystniejszym profilu bezpieczeństwa.
Jednym z obiecujących kierunków terapii chorób mitochondrialnych jest hipoksja farmakologiczna, indukowana podaniem tabletek zawierających cząsteczki naśladujące niedotlenienie. Na mysim modelu choroby metoda ta całkowicie odwracała objawy choroby, w tym encefalopatię. Niestety, przerwanie hipoksji powodowało szybki nawrót symptomów. Pozostaje też ryzyko powikłań spowodowanych długotrwałym przebywaniem organizmu w hipoksji takich jak nadciśnienie płucne prowadzące do niewydolności prawej komory serca. Z tego względu badania pozostają na etapie eksperymentów na zwierzętach, celem ograniczenia ryzyka przed rozpoczęciem prób klinicznych z udziałem ludzi.
Duże nadzieje wiązane są z terapiami genowymi, szczególnie w świetle sukcesów osiągniętych w leczeniu niektórych chorób rzadkich. Choroby mitochondrialne pozostają jednak wyzwaniem ze względu na obecność dwóch genomów (jądrowego i mitochondrialnego) oraz trudną penetrację substancji przez podwójną błonę mitochondrium. Aktualnie wszystkie opisane metody pozostają na etapie eksperymentalnym a badania prowadzona jest wciąż na modelach zwierzęcych. Chociaż zgłaszanych jest wiele przełomowych badań, istnieje jeszcze więcej badań zgłaszających negatywne wyniki przy próbie ich powtórzenia,
